​全球首例！16岁女孩接受精准大片段基因替换治疗

全球首例！16岁女孩接受精准大片段基因替换治疗

6 月 5 日，记者从上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心获悉，该院血液肿瘤科移植团队近日成功为一名患有丙酮酸激酶缺乏症（PKD）的 16 岁女孩完成了精准大片段基因替换治疗。这也是全球首例接受基因替换治疗的 PKD 患儿，未来有望为 PKD 的治疗开启新纪元。

PKD 是一种罕见的遗传性血液疾病，其特征是红细胞使用的丙酮酸激酶（PK）水平低。如果没有丙酮酸激酶（PK），红细胞非常容易分解，导致这些细胞水平低，会发生溶血性贫血。目前，尚无针对该疾病的治疗药物。

上海儿童医学中心血液肿瘤科医生陈静在接受记者采访时表示，在临床上，一些重症的 PKD 患者往往依靠输注红细胞治疗，一般情况下，重症患者往往一个月就需要输注 1 次。" 这种治疗是长期的，大部分重症的 PKD 患者需要长期输注红细胞治疗，一些患者（6 岁以上）会采取‘切除脾脏’的方式进行治疗，但只有一部分患者会有效。此外还有一种骨髓移植治疗的方式，但也存在一定的危险，在国际上并不推荐。"

这名尝试基因替换治疗的 PKD 患者小凌（化名），早在出生后即出现重度贫血，依靠输血 " 续命 "，且切脾治疗无效。

2025 年，患儿家长得知上海儿童医学中心正在开展一项相关临床研究后，便报名加入相关基因疗法的临床研究。自 2024 年 1 月起，医院临床研究组开始按计划对患儿进行治疗和生育力保护，事先冻存了其卵巢及卵泡，并开展了自体造血干细胞的采集以及干细胞体外基因编辑。

最近两个月，小凌接受了治疗预处理和经体外编辑的自体造血干细胞回输，目前造血重建良好，已于近日顺利出院。

院方透露，当前，基因治疗是一种新兴的治疗手段，旨在通过基因水平的干预，将正常或修正后的基因导入患者体内，从而达到根治疾病的目的。该临床研究由上海儿童医学中心主导，与国内生物技术企业合作开展，利用新一代体外 CRISPR 精准基因替换技术平台，通过同源重组实现大片段基因的精准替换，最终将携带正常基因的自体造血干细胞重新输注回患者体内，让患者获得正常造血功能，达到疾病治愈效果，且不存在异基因造血干细胞移植相关风险。因其为内源性启动子驱动，精准敲除突变基因，并在原位完整插入正常基因，避免了潜在癌症事件的发生，更安全、高效，也是最接近理想化基因治疗的一种方式。

陈静是这项临床研究的主导者之一。她表示，对于输血和切脾无效的重型 PKD，目前仅能通过异基因造血干细胞移植才能治愈。由于部分患者无法获得理想供者以及移植相关并发症的风险，移植并不普及。

" 随着技术的发展，基因治疗为 PKD 治疗提供了新方向，其基因编辑技术的高效性和安全性为治疗提供了新机遇。从这次治疗结果来看，患儿接受基因治疗后的恢复情况理想，也让研究组多了继续向前探索的信心。" 陈静说。